6 de julio de 2010 13:50 PM
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Torque teno virus (TTV),un virus común en la especie porcina

Los virus circulares de ADN de cadena simple infectan tanto al hombre como a especies animales de interés económico. Los más conocidos son los circovirus porcinos (PCV2, PCV1), el virus de la anemia infecciosa del pollo (CAV) así como un número importante de circovirus que infectan a aves domésticas y salvajes; todos estos agentes víricos se consideran especie-específicos. Recientemente, el Torque teno virus (TTV) se ha unido a la lista de virus ADN de cadena simple y actualmente pertenecen al género flotante de los anellovirus (Okamoto et al., 2002).

La historia de los TTV se inicia en el año 1997. TTV se describe por primera vez en la especie humana en un paciente con una hepatitis post-transfusión de etiología desconocida (Nishizawa et al., 1997). Desde su descubrimiento en la especie humana ha sido ampliamente estudiado, especialmente a nivel epidemiológico y en relación a su posible papel con alguna patología.

Actualmente sabemos que existen diferentes enogrupos del virus en humanos y que es de distribución ubicua. No obstante, a pesar que el virus se ha asociado a distintas patologías, aún no existen a día de hoy datos evidentes de su posible relación con alguna enfermedad y es considerado como no patogénico (Peng et al.,2002, Jelcic et al., 2004). Posteriormente a su identificación en la especie humana, se ha descrito la existencia de TTV en especies animales de producción y de compañía como el cerdo, el pollo, la vaca, la oveja, el perro y el gato (Leary et al., 1999, Okamoto et al., 2002) así como en animales no-domésticos como la tupaya y los primates y especies salvajes como el jabalí (Inami et al., 2000, Okamoto et al., 2001b, Martínez et al., 2006). Los TTVs se consideran especieespecificos y, aunque presentan un genoma muy estable, comparten una baja homología a nivel nucleotídico entre ellos.

En los últimos años, el TTV del cerdo ha tomado cierta relevancia ya que se la ha relacionado con un cierto potencial patogénico. Concretamente se ha sugerido que podría ser una agente que actuaría conjuntamente con otros patógenos y participar como posible desencadenador de cuadro clínico (Kekarainen et al., 2006, Ellis et al., 2008, Krakowka et al., 2008a). No obstante, este tema continúa siendo controvertido, con lo cuál el estudio de la infección por TTV en el cerdo se ha convertido en un foco de interés por parte de científicos y veterinarios durante los últimos 3 años. Por tanto, el objetivo de la presente revisión es describir aquel conocimiento existente a día de hoy en relación a la infección por TTV en el cerdo, con especial énfasis en la epidemiología y patogenia de la infección.

Cabe destacar que el progreso científico realizado hasta el momento es importante (hasta el momento se han descrito dos genogrupos dentro del TTV porcino (TTV1 y TTV2)), pero aún poco esclarecedor. De hecho, el desarrollo de técnicas para el diagnóstico de la infección es muy limitado y la mayor parte de estudios publicados se basan casi exclusivamente en el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Cabe destacar que el progreso científico realizado hasta el momento es importante (hasta el momento se han descrito dos genogrupos dentro del TTV porcino (TTV1 y TTV2)), pero aún poco esclarecedor. De hecho, el desarrollo de técnicas para el diagnóstico de la infección es muy limitado y la mayor parte de estudios publicados se basan casi exclusivamente en el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Epidemiología

El TTV del cerdo se encuentra muy diseminado en la cabaña porcina mundial. Un estudio retrospectivo indica que ambos genogrupos han estado circulando por lo menos desde 1985 en el cerdo, 14 años antes de la primera descripción de TTV en los cerdos (Segalés et al., 2009). Se ha detectado la presencia de TTV1 en muestras procedentes de suero de cerdos en Canadá, China, Corea, España, Italia, Francia, Tailandia, Estados Unidos, Japón y Hungría con una prevalencia entre el 17% y 100% (McKeown et al., 2004, Bigarré et al., 2005, Kekarainen et al., 2006, Martelli et al., 2006, Takacs et al., 2008, Taira et al., 2009) . En el caso de TTV2, la presencia del virus en suero ha sido descrita solo en Brasil, España y Japón (Niel et al., 2005, Kekarainen et al., 2006, Kekarainen et al., 2007, Taira et al., 2009). No obstante, se piensa que ambos TTVs porcinos se encuentran diseminados en toda la cabañan porcina mundial.

El virus, como en el caso de humanos, muestra una gran diversidad genética, y los individuos pueden estar infectados con los dos genogrupos del virus a la vez. En España se describió también la presencia de jabalís infectados con ambos genogrupos con prevalencias del 58% y 66% para TTV1 y TTV2, respectivamente, y variable en función del área geográfica a estudio (Martínez et al., 2006).

Un estudio realizado en Italia confirmó que la prevalencia del virus en granja es muy variable; de las 10 granjas analizadas, en algunas no se detectó la presencia de TTV1 mientras que otras presentaban una prevalencia del 53% (Martelli et al., 2006). La prevalencia del virus fue mayor en las granjas de engorde (prevalencia del 40%) que en granjas de ciclo cerrado (11%) pero sin una relación clara entre prevalencia de infección y tamaño de la explotación, estado sanitario o bioseguridad.

Dentro de las granjas de engorde analizadas, los lechones presentaban una mayor susceptibilidad a la infección por TTV1 que los animales de engorde. Un patrón similar se describió también en el caso de TTV2 en jabalí donde se encontró una mayor prevalencia en animales juveniles que en animales adultos. Curiosamente, en jabalí se ha descrito que las hembras presentaban una mayor tasa de infección por TTV2 que los machos (Martínez et al., 2006). Solo existe un estudio de dinámica de infección y excreción (nasal y fecal) por TTVs porcinos, concretamente realizado en España con cerdos de una a 15 semanas de vida. Todas las granjas testadas fueron positivas por PCR para ambos TTVs.

El porcentaje de animales positivos se incrementaba con la edad, llegando cerca del 60% de prevalencia de infección a las 15 semanas de vida. Los hisopos nasales y rectales de los mismos animales también resultaron positivos, aunque en porcentajes relativamente inferiores, especialmente en heces. Todo ello indicaría una más que probable ruta oral/fecal en la transmisión de los TTVs del cerdo (Sibila et al., 2009).

Como ya se ha demostrado en muchos de los estudios publicados hasta hoy, el TTV se encuentra muy ampliamente distribuido en la especie humana y se ha detectado no sólo en muestras de suero, sino también en heces, saliva, semen y cordón umbilical (Okamoto et al., 1998, Maggi et al., 2001, Matsubara et al., 2001, Komatsu et al., 2004). Esta detección nos sugiere que el virus utiliza diferentes rutas para transmitirse. Siguiendo los estudios planteados en humanos, también en el cerdo se han estudiado las principales vías de transmisión. El virus ha sido detectado en muestras de suero, plasma y heces, reforzando la idea de que la vía fecal-oral es probablemente la de mayor impacto para la diseminación del virus (Brassard et al., 2008). Recientemente se han publicado dos estudios donde se detectó los dos genogrupos de TTV en porcino en muestras de semen y calostro.

Por un lado, la prevalencia del TTV1 en semen fue del 55%, mientras que se halló una prevalencia más baja para el TTV2 (32%). Sin embargo, la presencia del TTV en semen no afectó los parámetros cualitativos ni cuantitativos del semen (Kekarainen et al., 2007). Por otro lado, se evidenció la presencia de TTV1 en el 40% de los calostros estudiados y de TTV2 en el 30% (Martínez- Guinó et al., 2009).

En conjunto, estos estudios refuerzan la idea de que la transmisión vertical, tal y como pasa en humanos, puede ser un evento relativamente frecuente de estos virus en el cerdo, con posibilidades de infección en inseminación artificial o monta natural (lo que representaría una vía de infección intrauterina), transplacentaria y/o durante la lactancia a través de calostro.

Aparte de los estudios centrados en la epidemiología del virus, se ha estudiado la presencia de TTV del cerdo en productos comerciales utilizados en el cerdo o en humanos (Kekarainen et al., 2009). Para el último de estos estudios se analizó la presencia de los dos genogrupos de TTV descritos en el cerdo en 26 vacunas comerciales de uso en porcino, 7 medicamentos humanos y 3 productos enzimáticosde origen porcino. De las vacunas analizadas, 4 frente a M. hyopneumoniae (el estudio realizado por Krakowka et al., 2008b) también halló la existencia de vacunas frente a M. hyopneumoniae contaminadas con DNA de TTV1, una frente a parvovirus porcino y una frente a PRRSV fueron positivas para TTV1.

En uno de los medicamentos analizados y en uno de les productos enzimáticos se detectó también la presencia de TTV1 y en otro producto se confirmó co-infección con ambos genogrupos. Estos resultados confirman que TTV es un contaminante habitual no sólo de las vacunas utilizadas para el sector porcino, sino también de medicamentos de origen porcino utilizados en humanos y productos de uso laboratorial.

Patogenia

La distribución tisular de TTV en humanos sugiere una infección multisistémica ya que se ha identificado el virus en diferentes tejidos como hígado, médula ósea, pulmón, bazo, páncreas,riñón, órganos linfáticos y glándula tiroides (Okamoto et al., 2000a, Okamoto et al., 2000b, Okamoto et al., 2001a). En el caso del cerdo existen a día de hoy muy pocos estudiosdonde se analiza la distribución del virus en tejidos. En un estudio realizado en Francia, se detectó el virus mediante PCR en pulmón, linfonodos, tonsila e íleon (Bigarré et al., 2005). Lógicamente, el virus no se detecta en todos los tejidos de un mismo animal, pero es posible aislar distintas variantes de un mismo genogrupo en un mismo tejido y se ha sugerido que podría haber diferencias en adaptación de estas variantes a ciertos tipos celulares o tejidos (Okamoto et al., 2001a, Bigarré et al., 2005).

Es posible que ello aplique también a los distintos genogrupos de TTV. Al no disponer de un sistema de cultivo celular que facilite de manera eficiente la propagación del virus, se desconoce si la detección de TTV en diferentes tejidos representa una infección real o sólo determina la presencia de virus en sangre. Desde el descubrimiento del TTV en un paciente afectado por hepatitis (Nishizawa et al., 1997), muchos estudios en humanos se han centrado en la asociación del virus con alguna patología importante.

Aunque muchos estudios en la especie humana describen la posible relación de TTV con asma, síndrome respiratorio agudo, fibrosis idiopática pulmonar, rinitis, enfermedades autoinmunes y algunos tipos de cáncer, no existe una evidencia definitiva de la causalidad del TTV.

Debido a su amplia distribución, su elevada prevalencia en individuos sanos así como en enfermos y la escasez de técnicas laboratoriales disponibles para el estudio del virus dificulta aún más el avance en el estudio de la infección y de la causalidad de enfermedad.

En el caso del cerdo, estás limitaciones son aún más evidentes y existen muy pocos estudios donde se haya analizado la posible relación del virus con enfermedades porcinas. Los primeros datos aparecieron en 2006, en un estudio realizado en granjas convencionales en España, donde se detectó TTV mediante PCR en mayor proporción en cerdos con circovirosis porcina (97%) que en animales que no padecían esta enfermedad (78%). Aunque los cerdos afectados con circovirosis porcina presentaban una mayor probabilidad de infección por TTV2 (91%) que los no afectados (72%), no se observó ninguna diferencia significativa en relación a TTV1 (Kekarainen et al., 2006).

En Japón se realizó un estudio de detección de TTVs porcinos en animales con presunta circovirosis porcina frente a animales control, sin encontrar ninguna relación (Taira et al., 2009). No obstante, un punto crítico de este estudio es que no se realizó un diagnóstico laboratorial de la enfermedad, con lo que su conclusión es como mínimo discutible.

También se ha descrito que cerdos gnotobióticos inoculados conTTV1 previamente a la infección por circovirus porcino tipo 2 facilita el desarrollo de la circovirosis porcina (Ellis et al., 2008). Otros autores también sugieren que la co-infección de cerdos gnotobióticos con TTV1 y con el virus del síndrome respiratorio reproductivo porcino se manifestaría en el desarrollo del síndrome porcino de dermatitis y nefropatía (Krakowka et al., 2008a).

A pesar de todos estos estudios, y como en el caso de humanos, hay aún más preguntas que respuestas, y no se puede asociar de manera inequívoca el virus en cerdo con enfermedad. Lógicamente, se requieren más estudios de prevalencia y carga viral de TTV en cerdos con y sin enfermedad, tanto en caso de la circovirosis porcina como para otras enfermedades del cerdo, para así poder determinar definitivamente una relación de los TTV con estados de enfermedad en la especie porcina.
Perspectivas

Se sabe que los virus pueden infectar a personas y animales y causar enfermedad usando distintos mecanismos, ya sea de una manera directa por destrucción o alteración de las células o de una manera indirecta interfiriendo con el sistema inmune del organismo. Podría ser posible que TTV no cause ninguna enfermedad de forma directa, pero podría tener potencialmente algún efecto o interferir de manera indirecta en algún desorden patológico. Debido a su gran diversidad tampoco se descarta que existan genogrupos más virulentos que otros o que la capacidad patogénica de los TTV dependa de la co-infección con otros patógenos. Todo ello son hipótesis en la actualidad. De ahí la necesidad del desarrollo de técnicas moleculares de diagnóstico capaces de detectar y cuantificar el virus de manera eficiente, técnicas serológicas para la monitorización de la dinámica de infección, de un sistema de cultivo celular eficiente donde se pueda replicar el virus in vitro, etc.

Laura Martínez-Guinó, Tuija Kekarainen y Joaquim Segalés
Centre de Recerca en Sanitat Animal

Agradecimientos

Los autores agradecen a todo el personal del CReSA que ha trabajado en investigaciones en TTVs del cerdo (M. Cortey, M. Sibila, S. López-Soria, L. Grau-Roma, M. Aramouni, G. Martín- Valls, D. Nieto, M. Mora, E. Huerta, A. Llorens y A. Jiménez), así como a los proyectos AGL2006- 02778/GAN, TRT2006-00018 y CONSOLIDER-
PORCIVIR CSD2006-00007 concedidos por el Gobierno de España.
La Dra. Tuija Kekarainen disfruta de una beca post-doctoral del programa Ramón y Cajal.
Referencias
Bigarré, L., Beven, V., de Boisseson, C., Grasland, B., Rose, N., Biagini, P. & Jestin, A. (2005). Pig anelloviruses are highly prevalent in swine herds in France. Journal of General Virology. 86, 631-635.
Brassard, J., Gagne, M. J., Lamoureux, L., Inglis, G. D., Leblanc, D. & Houde, A. (2008). Molecular detection of bovine and porcine Torque teno virus in plasma and feces. Veterinary Microbiology 126, 271-276.
Ellis, J. A., Allan, G. & Krakowka, S. (2008). Effect of coinfection
with genogroup 1 porcine torque teno virus on porcine circovirus type 2-associated postweaning multisystemic wasting syndrome in gnotobiotic pigs. American Journal of Veterinary Research 69, 1608-14. Inami, T., Obara, T., Moriyama, M., Arakawa, Y. & Abe, K.

Fuente:

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