10 de enero de 2010 19:52 PM
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El  PRION : Biología molecular

Todo sobre "El Prion"

Introducción. El término "prion" es usado para describir el agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en los mamíferos. La palabra en sí deriva de "proteinaceous infectious particle", definición propuesta por Stanley B. Prusiner. Esta definición vino dada por la hipótesis inicial, que más tarde se confirmaría, de que este agente infeccioso consistía únicamente en una proteína, carente de genoma y ácidos nucleicos. Se ha observado esta proteína en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede provocar la aparición de la enfermedad. Estas proteínas en su forma patógena se multiplican exponencialmente al ponerse en contacto con las proteínas normales, ya que les inducen el cambio conformacional que las vuelve infecciosas. La aparición de estos desordenes estructurales en las proteínas, pueden ser transmisibles, heredados, o incluso esporádicos, es decir, sin evidencias de transmisión ni herencia. Las enfermedades prion (colectivamente llamadas "encefalopatías espongiformes transmisibles") conocidas hasta ahora son fatales, afectan al sistema nervioso y se cree que también a los músculos. Estas enfermedades pueden incubarse durante años o incluso décadas en humanos, de ahí que inicialmente se las conociera como "virus lentos".  
  Prion: naturaleza del agente infeccioso. Se han realizado multitud de experimentos para demostrar la naturaleza de los priones:
  Propiedades Físicas y QuímicasPropiedades BiológicasFiltrable con poros 25 nm o 100 nm.  Es invisibles al microscopio óptico y electrónico.  Resistente a:
Formaldehido
EDTA
Proteasas ( Tripsina, pepsina ), aunque reducen la infectividad
Nucleasas ( ribonucleasas A y III, desoxiribonucleasa I )
Radiación ultravioleta ( 2540 Å )
Radiación ionizante Largo periodo de incubación ( meses, años, décadas).  No producen respuesta inflamatoria  No antigénicos.  Patología crónica progresiva.  Fatal en todos los casos.  Carecen de cuerpos de inclusión.  Presencia de ácido nucleico no demostrada.  El único componente conocido es la proteína PrP.  Pueden existir en múltiples formas moleculares  Periodo de adaptación a nuevos hospedadores.  Control genético de la susceptibilidad de algunas especies.  Existencia de distintas cepas.
  Métodos de inactivación:Autoclave >134 °C,  18 minutos Hipoclorito sódico (20ºC, 1hora)  Hidroxido sódico 2N  Fenol 90% Eter  Acetona  Permanganato potásico 0.002 M  Urea 6 M  2 – Cloroetanol  Cloroformo
  Los procedimientos rutinarios de desinfección y esterilización son inadecuados para la eliminación de priones causantes del CJD. A saber: alcohol, óxido de etileno, formaldehído, glutaraldehído, peróxido de hidrógeno, yodo, radiación ionizante, fenoles, amonios cuaternarios o esterilización convencional por vapor de agua a 121ºC. A pesar de los grandes esfuerzos realizados para encontrar el material genético de este agente infeccioso, solo pequeños fragmentos de menos de 100 nucleótidos han permanecido después de los procesos de purificación (Meyer 1991), sospechándose que pueda ser únicamente material contaminante. Tras descartar la presencia de ácidos nucleicos en los priones, también se desestimaron los carbohidratos y lípidos como elementos infecciosos. Prusiner resume que solo los procedimientos que hidrolizan o afectan a proteínas logran modificar la intensidad de la infección. Se ha asumido la presencia de un pequeño ligando unido al prion, como componente esencial de la partícula infecciosa, ya que no se ha podido eliminar.
 
  Hipótesis virales. A pesar de que no se han encontrado pruebas concluyentes de la existencia de ácidos nucleicos asociados con el prion, algunos investigadores creen que los priones se forman cuando la proteína prion se asocia con un ácido nucleico patógeno extraño. Gajdusek y cols. apuestan por la teoría vírica, ya que los viroides han demostrado resistencia a la radiación ultravioleta de 254 nm, al igual que la partícula PrP, que pese a mantener su carácter infeccioso a temperaturas superiores que lo agentes infecciosos convencionales, observó que eran rápidamente inactivados al sobrepasar los 85ºC.
 
  C. Weissmann por su parte, propone que el agente está formado por dos componentes: El PrPSc (apoprion), que puede causar enfermedades transmisibles incluso libre de ácidos nucleicos. Un ácido nucleico (coprion), del cual pueden existir muchas variantes. Es el que determina las propiedades fenotípicas que definen el linaje del agente infeccioso Ambas partes constituyen lo que él denominó holoprion.
 
  Laura Manuelidis, de la Universidad de Yale (EEUU) afirma que existen virus que disponen de un sistema de reparación del material genético que les permite resistir radiaciones similares a las que resiste el PrPSc; así como virus lentos convencionales, que escapan al sistema inmunitario instalándose en el interior de las células. L. Manuelidis hace especial hincapie en varias características de los agentes infecciosos, a saber: La existencia de distintas cepas o razas de priones que causan diferentes patrones de enfermedad. Solo pueden aparecer representados en diferentes linajes o razas, aquellos patógenos que poseen ácidos nucleicos. Su multiplicación exponencial. Su tiempo de latencia prolongado. Infección del sistema retículo-endotelial ( bazo, glóbulos blancos ). La evidencia de que la enfermedad nvCJD procedía de la epidemia de las vacas locas (BSE) constituyó otro argumento a favor, ya que la transmisión por vía oral pone muy difícil la resistencia de un agente puramente proteico a la acidez y las enzimas del aparato digestivo. En cambio, muchos virus sí son capaces de sobrevivir a estas condiciones. Mutaciones y polimorfismos del gen PRNP podrían inducir mayor susceptibilidad del huésped frente a ciertas cepas del agente infeccioso. Pruebas. H. Diringer halló en 1994 lo que parecía ser la primera evidencia física de la existencia de los virus. Su tamaño era inesperadamente pequeño : 10 a 20 nm. Un año después, el equipo de Manuelidis obtuvo un gel de electroforesis con bandas que revelaban la existencia de RNA en extractos cerebrales de hamsters con CJD. Las bandas no pudieron localizarse en cerebros no infectados ni en las librerias genómicas.
El tamaño de la partícula infecciosa fue evaluado en unos 27 nm, tamaño similar al de varios virus conocidos. El genoma se estimó en 1.000-3.000 pares de bases. Los investigadores concluyen que un ácido nucleico y una o varias proteínas constituyen los componentes intrínsecos del virus CJD (1). Los dos componentes no son infecciosos, a menos que se asocien en partículas nucleasa-resistentes. 
  La función del prion. Los priones son proteínas observadas comunmente en la superficie de las neuronas de todos los mamíferos estudiados. La función que cumple esta proteína fue estudiada por un grupo de investigadores japoneses liderados por Suchiro Sakaguchi, de la Universidad de Nagasaki. Se crearon ratones homozigotos respecto a la falta del gen PRNP, que codifica para la isoforma normal del prion (PrPc).(2) Estos ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, a partir de aquí comenzaron a manifestar importante pérdida de coordinación, temblores al andar, incapacidad de mantener una trayectoria; a las 90 semanas, incapacidad de mantenerse y movimientos espasmódicos en sus patas traseras, muchos de ellos tenían la columna vertebral arqueada con una convexidad hacia atrás.
  Fisiológicamente, el cerebelo (encargado de la coordinación) se había encogido hasta un tercio respecto al de los ratones normales, y había una grave deficiencia de las neuronas de Purkinje. Estas células son una variedad de neurona que constituye el elemento fundamental del córtex cerebeloso. El equipo investigador observó que los niveles de las células de Purkinje eran normales en los ratones jóvenes, así que afirmó que estas células podían sobrevivir cierto periodo de tiempo sin ayuda, pero morían al poco tiempo sin la presencia del producto del gen PrP. Al inocular los ratones nulos para el gen PRNP (por tanto sin la forma natural PrPc) con una partícula prion infecciosa (PrPSc), no desarrollaban la enfermedad (Beler 1992) y no se detectaron evidencias de replicación del PrPSc. De esto se dedujo que, para causar la enfermedad era necesaria la presencia del tándem PrPc-PrPSc.(3) Este experimento parecía esclarecer un poco la función de la proteína prion, ya que la ausencia (sea por ausencia del gen o transformación de la forma natural a la infecciosa) tiene ciertas consecuencias concretas en el individuo. Se le podría atribuir un papel en la supervivencia de las neuronas de Purkinje en el cerebelo. Sin embargo, posteriormente se han creado nuevamente modelos de ratón carente del gen PRNP que han crecido y se han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y alteración del ritmo circadiano más allá de los dos años de edad (Beler 1992, Tobler 1996, Prusiner 1998). Por lo tanto, la función de la forma celular del prion es hoy aun desconocida, aunque se barajan varias: Al ser capaz de unir Cu2+ específicamente se le ha asignado un papel activo en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido reducción (Brown et al. 1997). Superóxido dismutasa (11) Proteína de transducción de señal (4) Adhesión celular Regulación y distribución de los receptores de acetilicolina
La bivalencia del prion. La naturaleza del prion le permite manifestarse de 2 formas: una forma celular o PrPc de 33-35 KDa y otra patógena PrPSc o scrapie PrP de 33-35 Kda. El tratamiento de esta última con proteinasa K nos da una tercera forma de 27-30 Kda que mantiene intacta su capacidad infecciosa y es el núcleo proteasa resistente. La PrPc es una proteína de membrana, la PrPSc 33-35 se acumula dentro de la célula con posibilidades de agregación, la PrPSc 27-30 se acumula extracelularmente y puede formar placas. El test de detección "Prionics" se basa sencillamente en detectar mediante electroforesis la presencia de PrPSc 27-30 en preparados cerebrales. Las formas PrPc y PrPSc lo son de la misma proteína, es decir, comparten la misma secuencia de aminoácidos (estructura primaria); se comprobó la imposibilidad de que las dos isoformas PrP fueran productos de dos tipos de ARNm distintos. La diferencia entre ambos reside en su estructura secundaria y terciaria, es decir, en su conformación espacial. La forma PrPSc ha sufrido un plegamiento respecto la forma celular PrPc. El plegamiento de las formas nativas está inducido por partículas PrPSc infecciosas que ponen en marcha una reacción en cadena, de forma que la infección se desarrolla exponencialmente. Las variantes familiares de estas enfermedades (que se transmiten por herencia familiar) demuestran la existencia de un factor genético que contradice en cierto modo la teoría de secuencia idéntica de las 2 formas. Se compararon clones del gen PrP procedentes de un paciente con la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) con genes PrP obtenidos de la población sana, y se encontró que un par de bases (de un total de 750) era diferente. Este cambio en el codón 102 (P102L), era responsable de la sustitución del aminoácido nativo prolina (Pro) por leucina (Leu) en la proteína PrPc del paciente. Esta sustitución sería la responsable de la desestabilización de la estructura terciaria de la proteína y su transformación en agente patógeno. Así pues, determinadas mutaciones en el gen causan susceptibilidad a la enfermedad. Las conexiones genéticas introducen la posibilidad de que estas enfermedades puedan aparecer sin infección, incluso también sin que exista una relación hereditaria obligada, ya que estas mutaciones pueden aparecer espontáneamente, producir el consiguiente cambio conformacional y causar la enfermedad. Las demencias por priones esporádicas son las más comunes (aproximadamente el 85% de los casos), la CJD esporádica (129 M/M) es la más común de todas ellas.
 
 
 
  La enfermedad heredada. Alrededor del 15% de las demencias por prion son heredadas o tiene agregación familiar. El patrón de transmisión de las enfermedades prion familiares (o heredadas), se reconoce como autosómico y dominante . Las proteínas procedentes de genes PRNP mutados no adoptan su forma patógena nada más sintetizarse, sino más tarde. Esto es porque las mutaciones del gen PRNP hacen las proteínas PrPc más susceptibles a plegarse, pero llevaría cierto tiempo hasta que estas moléculas lo hicieran espontáneamente y se iniciara la enfermedad. Inicialmente se asociaron tres enfermedades con mutaciones en el gen PRNP: La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD). El síndrome de Gerstmann-Stréessler-Scheinker (GSS). El insomnio fatal familiar (IFF). Posteriormente se han asociado significativamente hasta 13 mutaciones del PRNP con el desarrollo de la enfermedad (Prusiner 1994). Al fCJD se ha asociado una mutación en el codon 129 del gen PRNP que cambia meteonina por valina y, según los polimorfismos del gen, predispone para unos síntomas u otros. El GSS está asociado a una mutación en el codon 102 que cambia leucina por prolina, aunque se han asociado al menos tres mutaciones más. El IFF se asocia a la mutación puntual en el codon 178 que cambia el ácido aspártico por la asparragina. Esta información está muy resumida. Igualmente se ha demostrado la conexión genética con otras 4 mutaciones p.ej: fCJC (E200K); las mutaciones artificiales A113V, A115V y A118V inducen al plegamiento de la proteína PrPc y a la producción de la enfermedad. Lo que demuestra la relevancia del aminoácido Val en el mantenimiento de la estructura de la PrPc. La infección. Para comprender mejor este apartado se tratará en dos puntos: La aparición de la partícula infecciosa en el huésped. El desarrollo de la enfermedad o proliferación del patógeno.
En el primer apartado deben distinguirse tres orígenes de infección: iatrogénico (transmitido), heredado y la mutación espontánea. Son las tres formas de aparición de la primera partícula infecciosa: procedencia externa, mutación heredada del gen PrP y mutación esporádica de dicho gen. La multiplicación del agente infeccioso es exponencial. La isoforma patógena es captada por fagocitosis en neuronas o glia, y transportada al lisosoma para su degradación, en el lisosoma se produce contacto entre PrPSc y PrPc y la primera induce el plegamiento de la segunda. Las PrPSc (el núcleo 27-30 KDa) son relativamente resistentes a las proteasas y se acumulan, los lisosomas revientan cuando se supera un determinado volumen, liberando al citosol las PrPSc y proteínas hidrolíticas que contenían. Las proteínas hidrolíticas degradan la célula, las PrPSc (en su forma 27-30) quedan libres en el espacio extracelular, se agregan y forman placas amiloides. El proceso se repite en las células adyacentes, creando agujeros en el tejido cerebral.Por otro lado, algunas evidencias indican que el mecanismo de muestre neuronal en enfermedades prion podría ser la apoptosis (BUSCAR) .Otra teoría trata de explicar el desarrollo de la patología, es la Teoría Cristalina, basada en que la PrPSc forma estructuras cristalinas muy insolubles, que pueden ser inducidas en cualquier momento del ciclo de la PrPc. Estas enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una tríada patológica: Vacuolización o espongiosis, en el citoplasma de neuronas y células gliales. En las enfermedades de Alzheimer o Huntington, la vacuolización es en el espacio extracelular como resultado de la pérdida de neuronas. Reacción glial o gliosis (crecimiento exagerado de las células gliales) en ausencia de cambios infamatorios. Pérdida de neuronas. Estos síntomas pueden observarse en cualquier área y lámina del neocórtex, en el putamen, núcleo caudado, tálamo, capa molecular de la corteza cerebelosa; y son mínimos o ausentes en el hipotálamo, globus pallidus, talo cerebral y espina dorsal. La sustancia blanca no presenta cambios patológicos (daSilva 1994 ). Las vacuolas tienen un tamaño entre 20 y 200 micras, pueden agregarse formando grandes vacuolas que distorsionan la citoarquitectonia. Aparecen en el citoplasma de las neuronas de cada capa de la corteza cerebral, también en neuronas de la corteza. La espongiosis cortical puede ir acompañada de procesos análogos en ganglio basal, tálamo y corteza cerebelosa. Se observan depósitos amiloides de PrPSc 27-30 (insolubles) en forma de placas, llamados placas amiloides, que se tiñen positivas para la PrP (al contrario de las placas presentes en el Alzheimer). Tienen afinidad por la eosina, rojo congo. Presentes sobretodo a nivel del cerebelo y, minoritariamente, a nivel del tálamo, ganglios basales y corteza cerebral. Son un buen indicador de la infección, pero aparentemente no son causa importante de la enfermedad. Estudios ultraestructurales han demostrado una relación de la microglía con la formación de estas placas. Se ha comprobado que las moléculas de PrPc se localizan en lugares distintos a los que se encuentran las partículas PrPSc. La materia blanca, ovillos de axones mielinizados, contienen PrPSc pero están libres de PrPc. Estas y otras investigaciones demuestran que los priones se mueven a través de los axones de las neuronas, y la infectividad de PrPSc se basa en un patrón de transporte retrógrado a lo largo del axón. Todos estos síntomas aparecen sin que se produzca respuesta inmune, a excepción de un aumento en los niveles de citokinas en los estados más tardíos de la enfermedad. Los priones pueden ser transmitidos de un ser vivo a otro, enfermedades de origen iatrogénico (enfermedad del Kuru, CJD iatrogénico) de forma comprobada inoculándolos directamente al cerebro, la piel o el tejido muscular; y también a través de la alimentación (nvCJD, que es un tipo de iatrogénica).
  En experimentos se ha detectado la presencia del agente prionico en la sangre, pero no se han dado casos reales de transmisión de la enfermedad por transfusiones en humanos. Aunque sí se ha descubierto que el BSE puede ser transmitido en ovejas por transfusiones de sangre de donantes que aun no hayan manifestado la enfermedad (12).
Por todo esto, ya no se usa sangre completa para transfusiones en el Reino Unido, sino que se le extraen todos los glóbulos blancos en un proceso llamado leucodepletion, además, ha cesado la producción de productos derivados de la sangre donada por británicos, ahora se importa plasma de otros países con baja incidencia de BSE y ausencia de nvCJD
  Modelos teóricos de infección. Existen dos modelos que consideran la infectividad como autopropagación de la forma PrPSc que incluye una etapa controlada cinéticamente. Modelo de desnaturalización-renaturalización catalizada (Prusiner et al. 1996).
Asume que el cambio conforacional es la etapa limitante del proceso ya que supone una desnaturalización y renaturalización de la cadena polipeptídica y lo asemeja a una reaación catalizada enzimáticamente donde: 1) PrPc es el sustrato y PrPSc es el producto de la reación; 2) la velocidad de la reacción (inversa del tiempo de incubación) depende de la concentración del sustrato; 3) PrPSc es un factor alostérico que regula la conversión de PrPc a PrPSc; 4) una PrPc de distinta especie será un análogo de sustrato y, por tanto, puede retrasar la conversión. Modelo de polimerización nucleada por condensación no covalente (Kocisko et al. 1995).
Asume que el cambio conformación está ligado a un equilibrio de asociación y ambas conformaciones coexisten en equilibrio, pero ocurre la estabilización de la isoforma patológica por la formación de un núcleo que, una vez constituído crece por adición disparándose el proceso. la formación del núcleo sería la etapa lenta del proceso.

La infección por BSE. Los priones ingeridos pueden ser absorbidos por los parches de Peyers del intestino; éstos son parte del MALT o tejido linfoide asociado a mucosa. Se cree que MALT presenta microorganismos al sistema inmune, facilitando la respuesta inmunitaria frente a éstos. Los priones serían captados del mismo modo. Depués de fagocitar la partícula, las células linfoides viajan a otros tejidos linfáticos, como nódulos linfáticos, bazo y las amígdalas; el prion podría replicarse en estos lugares. Muchos de estos lugares están inervados y el prion puede acceder a un nervio, ascender retrógradamente por el axon a la médula espinal y finalmente al cerebro. Para que una infección desde tejidos periféricos tenga éxito, deben expresar el gen PRNP, además de neuronas del Sistema Nervioso Central, células del Sistema Linfoide y neuronas periféricas. Los linfocitos B maduros también son necesarios para el desarrollo de la enfermedad partiendo de una ruta periférica. Tanto neuronas como células gliales pueden propagar la enfermedad independientemente. Astrocitos y otras células gliales presumiblemente, tienen un papel en la patogénesis, dado que retrovirus que infectan la glia, producen degeneración espongiforme del cerebro.
 
  En el caso particular de la enfermedad iatrogénica por ingestión de material de riesgo infectado con BSE (nvCJD) plantea numerosas dudas: ¿Cómo una proteína sobrevive a los ácidos digestivos? ¿Cuánta cantidad de prion patógeno hay que ingerir para que aparezca la enfermedad? ¿Cuánto tarda en aparecer? ¿Cuánta importancia tiene la predisposición genética? Dado que el músculo recibe inervación ¿es peligroso comer tejido muscular?
 
  Está demostrado que la nueva variante de la enfermedad Creutzfeldt-Jakob (nvCJD) está causada por el agente responsable del BSE en bovinos. (5) Si comemos material de riesgo infectado por BSE existe probabilidad de que nos contagiemos de la enfermedad, esa probabilidad viene determinada por varios factores: la predisposición genética y la cantidad de material de riesgo que comamos. Todas las proteínas de nuestra dieta, son despiezadas a aminoácidos en la digestión para incorporarse a la síntesis proteica u otras rutas metabólicas. Como en todo, existe una mínima probabilidad de que esto no ocurra, y cierta cantidad de proteínas sobreviva a los ácidos y sea absorbida en el intestino. La probabilidad de que esto ocurra es mínima, pero será mayor cuanta más cantidad de proteína hayamos comido. La predisposición genética de un ser humano a padecer nvCJD radica en el codon 129 del gen PRNP. Todos los casos de nvCJD estudiados eran homocigotos para Meteonina en este codon (M/M 129), por lo tanto, personas homocigotas para Valina en este codon (V/V 129) o heterocigotas (M/V 129) pueden ser relativamente resistentes a la infección, tener tiempos de incubación más largos o presentar diferentes síntomas. El tiempo de incubación hasta que se manifiestan los síntomas es variable, inversamente proporcional a la velocidad de formación de PrPSc, que es directamente proporcional al nivel de expresión de PrPc. Y depende de los factores anteriormente nombrados. El máximo tiempo registrado está entre los 2-2,5 años. En cuanto al tejido muscular, un estudio dirigido por Prusiner revela la presencia del prion causante de la EEB en músculos mediante inyecciones intramusculares en ratones de tejido cerebral de ratones contaminado con EEB. Aunque excluye específicamente los músculos de la espalda, cuello y miembros anteriores. Posteriormente, la Agencia Francesa de Seguridad Sanitaria de los Alimentos (AFSSA) realizó un segundo estudio más ambicioso donde cocluyen que la proteína prion no está presente en los tejidos musculares. 
  La estructura del prion. La proteína PrP está constituida por cuatro regiones de estructura secundaria llamadas H1, H2, H3 y H4, en estas regiones se identifican tres zonas de hélice-a  llamadas A, B y C, y dos de hoja-b, llamadas S1 y S2. Estudios mediante los métodos FTIR y CD han mostrado que la proteína PrPc contiene un 40% de hélice-a y muy poca proporción de hoja-b, mientras que la PrPSc se compone de un 30% de hélice-a y un 45% de hoja-b. Esta dualidad hélice- a hoja-b parece localizarse principalmente en la región 106-126, que en forma de péptido sintético es un neurotóxico potente (Gasset et al. 1992; Forloni et al. 1993) .
    Estructura de la PrPc. B) Lugar donde se cree que la proteína X se liga a la PrPc. C) Lugares que se cree relacionados con la transmisión de priones entre las especies y control de unión de la proteína X D) Flexibilidad de la cadena del polipéptido Prp. E) Modelo para la estructura terciaria de la HuPrPSc. Básicamente puede decirse que la isoforma mutante difiere de la silvestre en: Alto contenido en hélices-b . Es insoluble en detergentes, formando agregados amorfos.. Sufre una proteolisis limitada que genera una forma truncada agragante y que retiene la infectividad (Prusiner, 1991). No es susceptible a la acción enzimática con PIPLC para su liberación de la membrana, requiriendo un tratamiento desnaturalizante previo para la eliminación del GPI. Localización extracelular.
Se sabe que ambas isoformas PrP poseen anclas GPI (glycoinositol phospolipid), gracias a la cual, la PrPc se encuentra anclada en la superficie de la célula. Su transformación a PrPSc solo tiene lugar cuando la PrPc alcanza dicho lugar de forma que el GPI es determinante para la conversión ya que esta ocurra en dominios de la membrana donde estas proteìnas se encuentran ancladas (Taraboulos et al. 1995). La PrPSc se encuentra dentro de la célula en estructuras del sistema endocítico y fuera de la célula en placas amiloides como PrPSc 27-30 KDa (Pan 1993). La adquisición de la resistencia a las proteasas de la PrPSc, es un proceso post-translacional, es decir, se adquiere tras el plegamiento. En el estudio de los modelos de PrPSc se halló un péptido menor derivado de este último, que constituía el núcleo proteasa-resistente de la PrPSc. Este péptido tenía una masa molecular de 27-30 kDa y se le llamo PrP27-30. Se ha encontrado este péptido en todos los casos de enfermedad prion, salvo en las enfermedades del Alzheimer, Parkinson y esclerosis miotrópica lateral. Los residuos 113-128, dentro de la región H1, son los más conservados en todas las especies estudiadas, y corresponden a una zona transmembranal de la PrPc que se organiza en hélice- a .
 
Los residuos 90-141 de PrP han demostrado ser suficientes para iniciar o bloquear la transformación de PrPc, probablemente porque constituyen el principal sitio de unión de PrPSc a PrPc durante el proceso de conversión. Posteriormente, se identificó un segundo dominio entre los residuos 180-205 que parecen modular la interacción entre PrPc y PrPSc.
  PrP 106-126.
Es una parte que se mantiene constante en todas las isoformas PrP acumuladas en los cerebros de pacientes afectados por enfermedades prion y, por tanto, constituye la partícula infecciosa. Además, el péptido PrP 106-126 es más soluble y fácil de manipular para el estudio de cultivos celulares que la partícula entera PrPSc .Se ha demostrado que el péptido 106-126 cataliza la agregación de la proteína prion celular a una forma proteinasa K-resistente e induce la síntesis de una proteína prion transmembrana ( CtmPrP), que se ha propuesto como mediadora de la neurotoxicidad en ciertos desórdenes, en lugar de los depósitos de agregados y la PrP proteinasa K- resistente únicamente. (14).Se ha demostrado que PrP 106-126 induce muerte celular por apoptosis en una determinada línea celular neuronal humana, y lo hace a través de dos moléculas (caspasas y calpainas). Esto implica la mitocondria como un sitio primario de acción de la PrP106-126 (15). Además, aumenta la secreción de catecolaminas induciendo una via de entrada de Cd2+ resistente al Ca2+, y altera el acoplamiento de los canales de nativos de Ca2+ con la exocitosis (16).Según otro estudio, el péptido artificial PrP106-126 es neurotóxico in vitro debido a la adopción de la estructura fibrilar amiloidogénica agregante. Y parece que reduciendo los niveles de Cu2+ y Zn2+ aproximadamente tres veces respecto del nivel fisiológico, se inhibe la agregación del PrP106-126. Del mismo modo, eliminando por mutagénesis la His-111, Met-109 o Met-112, que se han confirmado como lugares de unión de Cu2+ y Zn2+, se inhibe la neurotoxicidad del PrP 106-126 y su capacidad de formación de estructuras fibrilare s (1 7) .Minipriones.Se realizaron diversas pruebas para investigar la naturaleza patógena del prion, y se crearon priones mutantes para facilitar esto. Así, la destrucción de cualquiera de las cuatro regiones en hélice- a de la proteína PrPc, previenen la formación del PrPSc. Mientras que suprimir la región del extremo N-terminal con los residuos 23-89, así como otros 36 residuos entre las posiciones 141-176 (ambas regiones en verde en la imágen: hélice A y hoja S2) no afectan a la aparición de PrPSc. La molécula PrP resultante con 106 aminoácidos, fue denominada PrP106 (o miniprion). La cual tiene idénticas propiedades al PrPSc original, pero al ser menor tamaño, ofrece más facilidades para el descifrado de su estructura. Miniprion creado borrando los residuos 23-89 y 141-176 de la PrP.La barrera de las especies. La barrera fue descubierta por Pattison en los años 60 ( Pattison, 1966). La causa de la barrera de las especies es la existencia de genes PRNP diferentes según las especies. Estos genes se traducirán en proteínas PrP con secuencias particulares, que constituirán una estructura terciaria de prion característica para cada especie. Así, el gen PrP del ratón difiere del de hámster en 16 codones de los 254 totales; y el de ratón del de humano en 28 codones, lo que da lugar a proteínas PrP con configuraciones distintas entre las especies.  La transmisión interespecífica de una enfermedad prion depende de que el prion patógeno del donante sea suficientemente similar a la proteína prion huésped como para poder unirse a ella e inducirle el plegamiento. La identidad en el segmento 96-167 es necesaria pero insuficiente, cuanto mayor sea más eficaz será la interacción de PrPSc con PrPc (Scott y cols., 1993; McKenzie y Marsh, 1996; Telling y cols.,1995) . El grado de compatibilidad de ambas proteínas determina el tiempo de incubación de la enfermedad (meses, años, décadas). Como mejor se transmite la enfermedad (menor tiempo de incubación), es entre animales de la misma especie. La estructura terciaria de las proteínas PrP es la que determina los linajes de los priones. Pueden distinguirse varios linajes (strains) de priones en una misma especie. Se aislaron diferentes inóculos de priones de scrapie de oveja que se diferenciaba en el tiempo de incubación y en el patrón de lesión que causaban en los animales de experimentación. Las proteínas aisladas de cada inóculo tenían idéntica estructura primaria pero diferían en el grado de glicosilación y en el tamaño del producto de proteolisis limitada (Dickinson et al. 1968; DeArmond et al. 1993). Así, pueden diferenciarse varios linajes de priones de una misma especie en función de tres estados de la proteína PrPSc: Sin glicosilar Monoglicosilada Biglicosilada La proteína X. Es un pequeño ligando detectado mediante estudios genéticos y moleculares, que se une al PrPc y facilita su transformación a PrPSc. Su descubrimiento se basó en la teoría según la cual, moléculas del huésped podían influir en el comportamiento del PrPSc. Para ratificar esta teoría se inocularon ratones transgénicos con genes PrP humanos (HuPrP) y con genes PrP híbridos entre ratón y humano (MHu2M). (6) Los ratones con el gen híbrido infectados, desarrollaron la enfermedad más rápida y frecuentemente que los que poseían el gen totalmente humano. Este hecho llevó a afirmar la existencia de un factor procedente del ratón que reconocía las "regiones ratón" de la proteína PrP híbrida, facilitando el plegamiento de la PrPc híbrida; mientras que este factor no reconocía ninguna "región ratón" en la proteína PrPc totalmente humana (HuPrP) y, por tanto, no favorecía el proceso. La proteína X está involucrada en el plegamiento de las proteínas naturales a su forma anómala, y para ello debe reconocer ciertos fragmentos de la proteína PrP sobre la que actúa. De esta forma, priones PrPSc procedentes de especies muy alejadas evolutivamente de la del huésped al que infectan no producirán la enfermedad fácilmente, necesitarán un largo periodo de incubación porque la proteína X no las reconocerá. Por la función que ejercía esta proteína se pensó que podía tratarse de una chaperona, pero hasta el momento no se ha identificado ninguna chaperona molecular en mamíferos que intervenga en el proceso de plegamiento de priones. La proteína X podría ser la PrPSc si éste hiciera las veces de ligando bidentado (Telling et al. 1995). Diversidad de los priones. Se observa una relación entre los patrones de deposición de PrPSc y los perfiles de vacuolación, y estos rasgos son usados para caracterizar las razas de priones. Así, en la enfermedad prion FFI (fatal familiar insomnia) la deposición está confinada en gran parte al tálamo; en la enfermedad fCJD (familiar Creutzfeldt-Jakob Disease), los PrPSc se depositan en el manto cortical y en muchas de las estructuras profundas del SNC. En la tabla siguiente se enumeran las enfermedades prion conocidas hasta ahora y alguna información nomenclatural referente a ellas:
  EnfermedadHuésped natural  PrionForma PrP anormalForma PrP celularScrapieOvejas y cabrasScrapieShePrPScçShePrPSc"Prionencefalopatía transmisible del visón (TME)Visón prion TMEMkPrPScMkPrPTMEChronic wasting disease (CWD)Mulos, ciervos y Alces prion CWDMdePrPSc MDePrPCWDEncefalopatía espongiforme de los bovinos (BSE)Vacasprion BSE BovPrPScBovPrPBSE Encefalopatía espongiforme de los felinos (FSE)Gatos prion FSE  FePrPSc FePrPFSEEncefalopatía de los ungulados Exóticos (EUE) Nyala y el gran Kudu prion EUE NyaPrPScNyaPrPEUEKuruHumanos prion kuru HuPrPSc  HuPrPKuCreutzfeldt-Jakob disease (CJD) Humanos prion CJD HuPrPSc HuPrPCJDSíndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Humanos prion GSS HuPrPSc HuPrPGSSFatal familiar insomnia (FFI)Humanos prion FFI HuPrPSc  HuPrPFFI
  Inicialmente, se pensaba que una mutación PrP específica estaba asociada con unos síntomas clínicos/neuropatológicos particulares. Pero ahora, con el reconocimiento de las enfermedades CJC, GSS y FFI familiares (es decir, heredadas) como autosómicas y dominantes, cada vez más, se han encontrado mutaciones PrP particulares en una familia que manifestaban síntomas clínicos diferentes a los acostumbrados. Por ejemplo, muchos pacientes con la mutación PrP en el codón 102, presentaban ataxia y tenían placas amiloides PrP; estos pacientes eran diagnosticados como GSS, pero algunos de ellos desarrollaban la demencia propia del CJD. Los priones de las vacas (Bos taurus) y ovejas (Ovis aries) son parecidos entre sí, ellos pertenecen a la familia de los Bovidae y comparten un antecesor común que vivió probablemente hace menos de 20 millones de años. Pero estos priones son muy distintos de los de humano (Homo), gorila (Gorilla), chimpancé (Pan) y el gran grupo de monos. Árbol filogenético (Krakauer, 1996)Las vacas locas o síndrome de BSE. Según Según los vínculos observados, es lógico pensar que las vacas se puedan infectar de BSE, alimentándose de productos procedentes de ovejas enfermas con scrapies, pero no parece razonable que los humanos puedan enfermar de CJD por haberse alimentado de carne infectada con BSE. El síndrome de BSE aparece en bovinos alimentados con productos derivados de ovejas, ganado, cerdos y pollos. Lo que permite que los priones de las ovejas enfermas de scrapie pasen a las vacas, produciendo la enfermedad BSE. Se ha observado que la secuencia PrP del bovino difiere en 7 u 8 posiciones de la de la oveja. Y, al contrario de los numerosos polimorfismos del PrP encontrados en la oveja, solo se ha hallado un polimorfismo PrP en los bovinos. La probabilidad de que las especies Homo sapiens sapiens y Bos taurus, mantengan similaridades en sus moléculas PrP son muy remotas, pero estas, por improbables que sean, deben localizarse en las partes esenciales de transferencia de la enfermedad para que la enfermedad pueda saltar la barrera de las especies, tal y como sucede. Se han descubierto dos pares de sustituciones que solo se encuentran en bovinos y hominoides, con excepción del orangután (la superfamilia Hominoidea incluye al hombre, chimpancé, gorila, gibón y orangután). La sustituciones son la de Tyr que pasa a His en la posición 155 del gen PrP, y la de Asp a Ser en la 143. Quizá estas sustituciones tengan algún significado biológico, pero además predisponen a los humanos a estas enfermedades procedentes de los bovinos. Como consecuencia de este síndrome de las vacas, en Gran Bretaña, apareció un caso particular de CJD que solo afectaba a adolescentes y adultos jóvenes, y que provocaba la aparición de numerosas placas PrP amiloides rodeadas por un halo de intensa degeneración espongiforme, se le llamó nvCJD (nueva variante). Los síntomas neuropatológicos observados en esta enfermedad, así como los patrones de glicoformas PrP observados en estos pacientes eran distintos de los hallados en las otras variantes de la enfermedad (sCJD, iCJD o fCJD). Tampoco se explica la predilección por individuos jóvenes (¿comer muchas hamburguesas?). El BSE es identificado y se comienza a estudiar en los años 1985-86. La descripción del primer caso de nvCJD es 1996, y la confirmación de que la nvCJD es causada por el agente responsable del BSE es en 1997. Hasta ahora se han detectado 90 casos de nvCJD en toda la UE.
 
  La sospecha inicial de que nvCJD procede del síndrome de las vacas locas viene de dos experimentos: La inoculación de tejido cerebral de BSE en monos produjo cambios clínicos y esponjiformes muy similares a los vistos en bovinos ( Lasmezas 1996). El análisis de la electroforesis del amiloide extraido de las placas de nvECJ tiene un patrón más semblante al de BSE que al de ECJ esporádica. Las sospechas se confirman en la publicación de Almond y Pattison en (Nature, 1997).
 

  En Gran Bretaña se abolió en 1989 el uso de tejidos de alto riesgo como sesos y vísceras en la preparación de alimentos para el consumo humano. En España, las harinas animales están prohibidas para el vacuno desde 1994, pero han estado autorizadas para el porcino y el ovino hasta diciembre del 2000.  Los números del síndrome BSE hasta el año 2000: 177416 casos en Gran Bretaña, de los cuales 1801 en Irlanda del Norte. 538 casos en Irlanda. 458 casos en Portugal. 360 casos en Suiza. 176 casos en Francia. 24 casos de BSE en España hasta Febrero del 2001. 18 casos en Bélgica. 6 en Países Bajos. 6 en Alemania. 2 en Italia. Hasta Abril de 1999 se han detectado en la UE 179.087 casos de BSE, 99,5% de los cuales se han cuantificado en Gran Bretaña 
 
Nomenclatura. Para simplificar la terminología se ha sugerido que la isoforma PrP que provoca la enfermedad, sea llamada PrPSc, sin mencionar el origen del prion. Para añadir especificidad un mutante o variante de PrP puede ser anotado entre paréntesis. Por ejemplo: el prion encontrado en el ratón I/Ln, que posee una variante del gen PrP con F en el codon 108 y V en el 189, se identifica como MoPrP(108F, 189V)Sc; el prion encontrado en un judío Libio paciente de CJD, homozigótico para la mutación de K en el codón 200 se identificó como HuPrP(200K)Sc. En situaciones de heterozigosis y en las que el alelo que determina la forma PrP es desconocido, se usa HuPrPSc o HuPrPCJD o la enfermedad de la que se trate. Estructura y expresión del gen PrP. El gen codificante del prion (llamado PRNP) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20. El gen PRNP normal contiene 5 octarepeticiones entre los codones 51 y 91; la ausencia de una octarepetición en el codon 81-82 no se asocia a ninguna enfermedad por priones. Inserciones adicionales de octarepeticiones se asocian con ECJ familiares, y determinadas mutaciones puntuales con otras enfermedades familiares por prion. El gen PRNP es un único exon, no se han detectado intrones en ninguno de los genes PrP conocidos de mamíferos y aves, a excepción de los de ratones, ratas, ovejas y vacas, en los que se han encontrado tres intrones. La expresión del gen es constitutiva en tejidos neuronales y no neuronales de animales adultos, aunque es más importante en neuronas (Kretzschmar y cols., 1986). Es constitutiva en estados adultos, pero durante el desarrollo su expresión está altamente regulada ( Chesebro y cols., 1985). Los mayores niveles de PrPC se detectan en cerebro, especialmente en hipocampo, aunque existen niveles significativos en corazón y músculo esquelético, y menores en el resto de órganos excepto hígado y páncreas (Prusiner, 1997 ). El mapeado comparado de los genes PrP del brazo corto del cromosoma 20 de los humanos y de la región homóloga del cromosoma 2 del ratón, aporta argumentos suficientes para pensar en la existencia de genes PrP anteriores a la especiación de mamíferos.
 
  La proteína anti-prion. El gen PRNP está muy conservado y tiene una sola pauta de lectura (ORF). Se ha encontrado otro ORF tan grande como el de PrPc en la hebra antisentido de las regiones codificantes del gen de mamíferos. También un ARNm de 4,5 kilobases (solo en tejido cerebral) del que se ha deducido una secuencia de aminoácidos reflejada a la de PrPc, lo que se ha llamado anti-PrP. Se ha comprobado que este ARNm 4,5Kb procede de otro locus distinto del gen PRNP, pero a pesar de esto, codifica una proteína anti-prion que podría afectar la función normal de la proteína prion o también interactuar con ella en las células infectadas. Mutaciones encontradas en pacientes de GSS en los codones 102 y 117 del PRNP producían cambios en la secuencia primaria del anti-PrP, mientras que mutaciones encontradas en pacientes de CJD en los codones 178 y 200 no lo hicieron. (7 y 8) 
  
  Prevención y tratamiento. Actualmente es posible identificar las disfunciones neurológicas con mucha antelación, por lo que desarrollar un tratamiento para estas enfermedades es un imperativo, según Prusiner. Para el diagnóstico de una demencia por priones debe observarse un cuadro clínico, neuropatológico y bioquímico compatible con una demencia rápidamente progresiva. No deben existir alteraciones metabólicas, lesiones estructurales cerebrales, infecciones ni tumores que puedan ser responsables de la encefalopatía y el deterioro mental. El diagnóstico definitivo depende del examen directo del tejido cerebral por medio de una biopsia; puede ser confirmado mediante tinción histoquímica con anticuerpos contra la PrPSc en las placas de amiloide, también mediante el enzimoinmunoensayo, comprobando la presencia de anticuerpos contra PrP en Western Blot (Haywood 1997; Castellani 1996 ). Aunque los anticuerpos no son específicos contra PrPc o PrPSc, el tratamiento con proteinasa K elimina la PrPc. La inmunohistoquímica puede detectar PrPc en secciones de tejido embebido en parafina, fijado con formalina y tratando con 90-100% de ácido fórmico de secciones desparafinadas.
 
  Un estudio (Hisch 1996) demuestra especificidad y sensibilidad global de la proteína 14-3-3 en el diagnóstico de la ECJ esporádica en un 96%. Esta proteína es neuronal, está presente en diversas especies y podría jugar un papel importante en la estabilización de proteínas cerebrales en general. La sensibilidad de este examen se mantiene solo en ausencia de lesiones cerebrales agudas o subagudas ocurridas en el mes anterior al examen. Estudios posteriores parecen no coincidir con esta alta sensibilidad (Zeidler 1197a, Concha 1998). Hay que decir que los casos estudiados que proporcionaron un 96% de sensibilidad son por lo general avanzados, en oposición a las etapas más tempranas de los pacientes vistos en la práctica clínica. Si la prueba es negativa inicialmente, se recomienda repetirla de 3 a 6 meses más tarde (CJ Gibbs). El análisis de la concentración en suero de la proteína S100, específica de cerebro, puede ser una valiosa herramienta en el diagnóstico diferencial de CJD, más fácil de realizar que los test en fluido cerebroespinal. Este método de diagnóstico tiene una sensibilidad del 77.8% y una especifidad del 81,1% para confirmar el CJD. (13) También es importante la exploración de mutaciones en el gen PRNP por su asociación con una transmisión autosómica dominante. Hasta hoy, las mutaciones conocidas tienen una penetrancia incompleta y, por tanto, la manifestación en portadores asintomáticos es incierta.  Igualmente, inmunoensayos para PrPSc en muestras cerebrales del ganado, pueden darnos una aproximación de cuanta incidencia de BSE de ganado está entrando en la cadena alimenticia humana. Se precisan nuevos marcadores funcionales para diagnosticar de modo específico in vivo estas enfermedades. Herbert Budka del Instituto de Neurología de la Universidad de Viena, los busca en el SN periférico y afirma que el diagnóstico podría realizarse según "niveles determinados en la sangre".   Pedro Piccardo, de la División de Neuropatología de la Universidad de Indiana, ha estudiado la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS). Según él "hay una degradación distinta de la que clásicamente ha sido descrita en estas enfermedades", ello se debe a que algunos pacientes acumulan una isoforma de la proteína de bajo peso molecular. "Se considera como hipótesis que la proteína está implicada en el desarrollo de la enfermedad hereditaria", ha indicado. Piccardo ha diseñado "diferentes anticuerpos contra distintas regiones de la proteína, con la finalidad de describir su degradación". La terapia de actuación más atractiva, es la que investiga como interferir la conversión de PrPc en PrPSc, estabilizando la estructura de la PrPc mediante la aplicación de un fármaco de unión. Falta por determinar si una droga capaz de ligarse a la PrPc en la zona de unión de la proteína X, puede ser más eficaz que otra que imite la estructura de la PrPc con residuos polimórficos básicos que parecen ser capaces de prevenir el scrapie y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Estos fármacos no precisan penetrar en el citosol de las células, aunque sí deben ser capaces de introducirse en el sistema nervioso central (SNC). Otras líneas pueden ser: Búsqueda de drogas que desestabilicen la estructura de la PrPSc. Agentes que reduzcan la expresión del gen PrP y retrasen así la aparición de enfermedades de origen priónico. Productos químicos que interfieran la endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación de proteínas y en particular, PrP. La anfotericina ha demostrado retrasar la enfermedad en hámsters (aunque aparentemente tiene poco efecto en humanos). La glicosilación puede modificar la conformación de la PrPc, afectando su afinidad por una forma particular de PrPSc, además, afecta a la estabilidad de la PrPSc. Dado que la muerte neuronal por la PrPsc se realiza mediante un proceso  tóxico en el que se liberan moléculas oxidantes. Se ha experimentado  satisfactoriamente con cultivos celulares en los que mediante la introducción  de agentes antioxidantes como la vitamina E y la N-acetilcisteína  se bloquea al efecto de la proteína infecciosa. Cría de animales que no sean capaces de replicar los priones . Ovejas que codifican el polimorfismo R/R en la posición 171 han demostrado ser resistentes al Scrapie. Una técnica más efectiva para producir animales de cría prion-resistentes, puede ser la expresión de transgenes PrP que codifiquen R117, así como residuos básicos adicionales para la zona de unión de la proteína X. Igualmente, trata de determinarse si priones de otras proteínas intervienen en otros procesos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis lateral amiotrófica y otras.

Agentes que inhiben la formación del PrPSc.
Rojo congo, se une a las placas amiloides de PrP, generalmente a las estructuras en hoja-b de las ptoteínas amiloidogénicas secuestrando el molde PrPSc infeccioso. Inefectivo si se administrase en torno a la aparición de los síntomas neurológico (18). Inhibidores de la biosíntesis de colesterol (lovastatina), destruyen los compartimentos donde se produce la conversión de PrPc en PrPSc. Los bajos niveles de colesterol requeridos impiden su uso en animales (19). Fragmentos de anticuerpos (Fabs) que unen PrPc en la superficie de las células e impiden la formacnión de PrPSc. Poliaminas ramificadas, promueven la eliminación de PrPSc de células infectadas (20). Polianiones sulfatados, actuan inespecíficamente contra el molde PrPSc (21).
La dificultad de que polianiones altamente cargados atraviesen la barrera sangre-cerebro, asi como la toxicidad de la lovastatina, hace que estos productos no constituyan tratamientos aplicables.

En un estudio reciente se ha descubierto que derivados tricíclicos de la acridina y fenotiazina inhiben la formación de PrPSc en cultivos celulares infectados crónicamente con priones (22). Según este trabajo, los compuestos tricíclicos con  una cadena alifática en su anillo central constituyen una nueva clase de reactivos antiprion. Dado que compuestos como la quinacrina y la cloropromazina ya han sido usados en humanos como tratamiento contra la malaria y drogas antipsicóticas, se proponen como candidatos inmediatos para el tratamiento para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras enfermedades prion. Además, se sabe que atraviesan la barrera hemato-encefálica.

  La herencia de la levadura. En el caso de la levadura, el fenómeno de la herencia de los priones implica algo más importante que la simple transmisión de un agente infeccioso de las células madre a las hijas. Conlleva el traspaso de un rasgo genético particular. Actualmente se sabe que ese rasgo genético se transmite por proteínas codificadas por el núcleo. Pueden heredarse mejor a través del citoplasma celular, que por medio de la información genética. Dichas proteínas pueden cambiar su conformación en el citoplasma, induciendo el mismo cambio a otras proteínas recién formadas. Se han descrito en la levadura dos rasgos genéticos llamados [URE3] y [PSI]. Los responsables de los fenotipos [URE3] y [PSI] de la levadura, han sido identificados como los priones Ure2p y Sup35. Estos priones, en lugar de estar anclados en la membrana (mediante el ancla GPI), son citosólicos. El rasgo [PSI], se sabe que controla la proporción de ribosomas que leen a través de los codones terminales. La proteína chaperona Hsp104 determina la herencia de este rasgo. En las células anormales [PSI+] se encontró el prion Sup35 con una conformación diferente a la que se encuentra en las células normales [psi-]. La forma alterada Sup35 induce el mismo cambio a las moléculas Sup35 recién sintetizadas, con la mediación de la HSP104. El rasgo [PSI+] proviene de la herencia de la proteína Sup35 en su forma alterada. (9 y 10)
El doble juego de una proteína. Las HSP (heat shock protein) son chaperonas encargadas de proteger otras proteínas de síntesis reciente (no replegadas) o que se han desplegado después de un choque térmico, para evitar su interacción con otras moléculas. La producción de HSPs aumenta tras una elevación brusca de la temperatura, pero en concreto la HSP90, está constantemente presente en el citoplasma de las células eucariotas; y es que, en ausencia de estrés, esta proteína desarrolla otra función además de la de chaperona. Las científicas Suzanne Rutherford y Susan Lindquist , de la Universidad de Chicago, estudiaron la descendencia de distintas poblaciones de Drosophila melanogaster a las que sometieron a mutaciones en el gen hsp90; alimentaron moscas genéticamente normales con una sustancia que inhibe la acción de la HSP90; y criaron moscas sanas en condiciones de choque térmico. El resultado en todos los casos fue el mismo: el rápido aumento de mutaciones en la descendencia, obteniendo entre el 80% y el 90% de las drosófilas anormales. La razón de esto es que las HSP90 habían mutado, estaban inhibidas o debían dedicarse a proteger a otras proteínas durante un estrés. Rutherford y Lindquist propusieron que las mutaciones responsables de las anomalías morfológicas observadas estaban presentes en el patrimonio genético de las moscas antes de la manipulación que inactivaba a las HSP90. Según esta teoría, la HSP90 suprimiría los efectos que las mutaciones pudieran tener durante la embriogénesis. Así, permitiría la instalación de mutaciones genéticas silenciosas en una población sin que pudieran ser eliminadas por la selección natural. (9 y 10)  Bibliografía. Stanley B. Prusiner. Prions. Proceedings of the National Academy of Sciece of the USA. Vol. 95 – issue 23 – pp. 13363-13384 (1) L. Manuelidis, T. Sklaviadis, A. Akowitz y W. Fritch. Viral particles are required for infection in neurodegenerative CJD disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 92, pp. 5124-5128 (Mayo 1995) (2) Suehiro Sakaguchi y Cols. Loss of cerebellar Purkinje cells in aged mice homozigous for a disrupted PrP gene. Nature vol. 380: 528-531 (11 Abril/96) (3) S.B. Prusiner y Cols. Ablation of the prion protein (PrP) gene in mice prevents scrapie and facilitates production of anti-PrP antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci.

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